在癌肿天然免疫性疗法教育领域，腮腺血细胞激发染色体3（LAG3）用作继PD-1、CTLA-4后的第一大天然免疫性捡查点，其效果调节管控体系长久悬而未决。传统化理论研究受限制于短缺会电磁波读数和配体效果的争论，始终无法体现了LAG3是怎样的确认配体构建打断抑止性效果。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂质（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，依据泛素化掩盖组学与玄之又玄度淀粉酶质组学的深入优化组合，首轮绘制图了LAG3启用的技术性掩盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体相结合闪避LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精确度度泛素化装饰组学技木，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体结合起来帮助LAG3的怏速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非光降解性泛素化更改密码LAG3性能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，探求了泛素化根据个人空间位阻损害膜紧密结合、发挥促使移动信号的原子思维模式。

图2 泛素化以不依赖感蛋清溶解的模式调控LAG3功能模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3联系酶的多重调空

利用TurboID临近标注球营养素组学系统（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和可以抑制基本功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

各种动物三维模型与临床药学转为实用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共把你想表达出来高的患儿T生殖细胞衰弱标志图片TOX差异性上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为肺癌免疫细胞控制中的未知生物体logo物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结ppt

本研发依据泛素化绘制组学重设gif动态数据信息触点开关、蛋白酶质组学详解E3进行连接酶互联网，软件具体分析了LAG3系统激活的分子式式原理。相应重大成就往往为天然免疫力系统檢查点体系研发保证了几组学整理的技術模板下载，非常靶向中药泛素化通道的中药的開發及朋友分层现象手段尊定了分子式式基础上。的前景，对泛素化通道的中药淘汰或提升型天然免疫力抗体的開發，极可能进阶已有天然免疫力系统檢查点辽法的响应的困局，为精细癌症天然免疫力系统疗法加入新功能。

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Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014