心肌玻璃棉纤维化是诸多小心肝皮肤疾病欠佳效果的关键的因素的因素，目前为止欠缺单独重要性成玻璃棉纤维神经细胞的特效素材疗法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只具体分析了心肌纤维材料化的升级版有这种情况管理机制，还发掘一个多款已新批药品的新应用，为某一难以改善的问题引来了强化性改善策划方案。

研究探讨的结果

01、重要靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中特喜欢的人增高

研究通过S-亚硝基化呈现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高描述于CFs、心肌生殖细胞中未查重到，将成为主导论述人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，可确认NO是淡化种类。某些遇到第三次了解SNO-PKM2是心肌仟维化的特喜欢的人淡化核蛋白，为考核机制深入分析重设基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏植物纤维化整个过程中上升

02、呈现位点

Cys49和Cys326是关键点实用功能位点

顺利实现色谱仪色谱-关联质谱研究分析，精准扶贫评定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显至关重要位点。特点查证表明，沉睡内源性PKM2后，顺利实现表示Cys49/326S双变化体（MUT）可已经缓和AngII引发的SNO-PKM2提升，并缓和CFs解锁标志牌物α-SMA表示，且不导致基线程序下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03特点作用

SNO-PKM2缓和PKM2活性酶驱使CFs激活卡

形式定性分析表示Cys49和Cys326在PKM2离子液体形式域，遮盖后直接性有效较低PKM2酶活力性，受损其高活力性四聚体形式（双变化体可恢复过来）。功用上，SNO-PKM2经过限制PKM2，引致糖酵解阻碍、磷酸戊糖路径启用的排泄重语言编程，的同时诱发线粒体耗氧率有效较低、ROS提升、膜电位差丟了，以后积极推动CFs繁殖及向肌成纤维素细胞系两极分化。心衰患病者心肌组建中PK酶活力性正相关不超供体，效验了这些功用该变。

图3 SNO-PKM2力促心房成仟维组织神经元向肌成仟维组织神经元变化

04、原子机能

GSN依懒路径驱使线粒体过多瓦解

依据免疫性共沉淀物中根据起来质谱研究，建立出与PKM2共同帮助的凝溶胶蛋白质酶（GSN）为层面中下游分子式。工作得知，AngII伤害性后，PKM2与GSN根据起来减低，GSN与干劲相关内容蛋白质酶1（DRP1）根据起来怎强。缘由上，SNO-PKM2依据减少PKM2四聚化，降低GSN，使得DRP1-S616位点磷过酸及线粒体运输，产生线粒体过度的瓦解，终于修改密码CFs。敲低GSN或控制CaMKII可抑制该工作，逆袭玻纤化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依靠性手段介导DRP1的线粒体转位

5、休内查验

PKM2敲除加剧玻纤化，突变率体可拯救地球

在校园营销推广活动的环节之中所构建CFs特女性朋友PKM2先决条件性敲除（cKO）小鼠，TAC做手激光祛痘知道：cKO小鼠小心肝收宿/舒张疗效衰退（EF、FS降低，E/E’提升），心肌肥大、胶原累积差异性扩大，核实CFs中PKM2缺少加料棉纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双突变性体后，以上所述病理报告表型均差异性对抗，而转染野山型PKM2不存在疗效，而且心肌公司中SNO-PKM2能力、线粒体裂开程度上灰复正常情况下。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠出现心肌肥大和心肌化学纤维化

06、冶疗空间

mitapivat含水量忽略性控制黏胶纤维化

里面科学试验展现，mitapivat的用药量依耐性上升PKM2可溶性，下降氯纶化标识物理解；里面科学试验中，TAC小鼠决定mitapivat（10/50mg/kg，每一天四次）后，灵魂模块、心肌肥大及氯纶化均可观改善效果（P<0.0001），高的用药量促使EF、FS非常接近一般技术水平。另外，mitapivat兼备和预防（TAC后立马给药）和治疗方法（TAC后2周给药）反应，且无特别肝肺肾副反应。

图6 mitapivat预操作缓解了TAC诱导性的心肌氯纶化和脑力哀竭

句子个人心得体会

本探析第一时间阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌合成纤维材料素化”的完好规则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活力性污泥呈现，凭借减缓其活力性与四聚化、打扰GSN彼此目的，驱动程序DRP1介导的线粒体神经太过紧绷裂开，结果英文成功系统激活CFs。PKM2成功系统激活剂（更是是mitapivat）可抑制某病理径路，效果排解合成纤维材料素化。mitapivat已将建临床实践上拜谱生物，平安性坚定，还有机会很快加快推进至心肌合成纤维材料素化临床实践上探析，为上述欠缺靶向冶疗冶疗的症状给出新管理策略。

拜谱总结ppt

该科学研究第一次表明SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1环路驱动安装线粒体频繁瓦解，终于重置心肌成弹性仟维组织细胞加剧心肌弹性仟维化；FDA新批口服药mitapivat可经过重置PKM2阻隔该环路，为心肌弹性仟维化给予新制疗方法。

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参看资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.